La trama se enmarca en la visita de unos niños a un museo, actividad que a priori parece un tremendo aburrimiento. Sin embargo, la guía logra captar su atención introduciéndoles por un acceso misterioso y mostrándoles una habitación dedicada al folklore mexicano, habitación en la que se halla el Libro de la Vida. La guía les cuenta una historia de amor contenida en el libro, la del triángulo que forman Manolo, Joaquín y María. Es la siguiente.
La Catrina, que reina en la Tierra de los Recordados –los difuntos de los que guardan memoria los vivos–, y Xibalba, que reina en la Tierra de los Olvidados –los difuntos de los que ya no se acuerdan los vivos–, apuestan sobre cuál de los dos amigos, Manolo o Joaquín, se casará con María. La Catrina apuesta que Manolo se casará con María, mientras que Xibalba apuesta que será Joaquín. Si la Catrina gana, Xibalba dejará de intervenir en los asuntos de los hombres, pero si el que gana es Xibalba, intercambiarán sus reinos. Sin embargo, Xibalba hace trampa al darle a Joaquín su medalla de la vida eterna, una medalla que le hace invencible y le convierte en héroe del pueblo de San Ángel.
El padre de María, el General Posada, está planeando su matrimonio con Joaquín para que éste permanezca en San Ángel y los proteja del bandido Chakal, anterior dueño de la medalla. A pesar de los deseos de su padre, María está enamorada de Manolo, con quien se reúne en secreto. En su encuentro, Manolo y María son interrumpidos por una serpiente enviada por Xibalba. La serpiente muerde a María, y el padre de ésta y Joaquín acusan a Manolo de no protegerla. Es entonces cuando Manolo decide hacer un pacto con Xibalba para poder estar con María. Manolo se deja morder por la serpiente y se embarca en una increíble aventura a través de tres mundos fantásticos en los que deberá enfrentarse a sus peores miedos.
“El libro de la vida” es una comedia romántica de aventuras en la que se dan la mano diferentes mitos y que permitirá a los pequeños conocerán la actitud de otras culturas ante la muerte. Con una banda sonora repleta de grandes éxitos de la música popular, “El libro de la vida” nos anima a celebrar el pasado sin dejar de mirar hacia el futuro.